PI3K/HDAC 双靶向抑制剂作用机制介绍
思瀚产业研究院 必贝特    2023-01-05

PI3K（The phosphatidylinositol 3-kinase）是一类高度保守的酶家族，是胞内 PI3K-Akt-mTOR 信号通路的重要组成部分。PI3K-Akt-mTOR 信号通路中信号转导的很多成员分子，都是癌症、免疫及控制血栓形成等过程中的关键药物靶点。PI3K 本身具有丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K 可分为 3 类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为 I类 PI3K, 此类 PI3K 为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

当接受来自酪氨酸激酶和 G 蛋白偶联受体的信号后，PI3K 的 p85 调节亚基即被募集到临近质膜的部位，p110 亚基通过与 p85 亚基结合把底物 PIP2 转化为PIP3。PIP3 可以和蛋白激酶 B（PKB，Akt）的 N 端 PH 结构域结合。使 Akt 从细胞质转移到细胞膜上。在 PDKI 和 PDK2 的辅助下，分别使 Akt 蛋白上的苏氨酸磷酸化位点（Thr308）和丝氨酸磷酸化位点（Ser473）磷酸化而使其激活。激活后的 Akt 通过直接和间接两种途径激活其底物雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）。

肿瘤抑制基因 PTEN 编码的产物可以使 PIP3 在 D3 位去磷酸化生成 PIP2，从而实现 PI3K/Akt 信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。

组蛋白去乙酰化酶（Histone deacetylase, HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用，组蛋白的乙酰化水平异常与癌症及免疫类疾病相关。组蛋白的乙酰化有利于 DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与 DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）共同调控。

由于肿瘤细胞 PI3K 激活常常伴随 Ras-MEK通道激活和 PI3K下游致癌基因突变，而 PI3K 抑制又进一步引起肿瘤细胞多种补偿通路激活，导致 PI3K 抑制剂疗效受限。HDAC 抑制多种肿瘤蛋白表达，稳定 P53 和增高 P21，HDAC 抑制剂和 PI3K 抑制剂有协同抗肿瘤作用。在 H460 细胞系中，PI3K/HDAC 抑制剂诱导 P21 蛋白，通过抑制 PI3K 途径，从而剂量依赖性地减少 AKT 及其下游靶点（如 4EBP-1）的磷酸化；通过抑制 HDAC，从而抑制 RAF-MEK-MAPK信号通路。

在 RPMI-8226 多发性骨髓瘤细胞中，引起 p-STAT3和 p-SRC 的减少。2000 年至 2017 年期间，美国 FDA 批准了 462 个新分子实体（NMEs），其中包括 86 种具有多靶点的新药，体现了多药理学（polypharmacology）的重要性37。

2020 年-2021 年国家药品监督管理局（NMPA）共批准了 65 种化学新药，其中，多靶点抑制剂 14 个，占比约为 22%38。多靶点药物有两种类型，第一种类型原型（prototype）化合物本身对多个靶点具有抑制作用，不是人为设计的多靶点药物，第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。

第一种类型见于很多抗肿瘤药物，如 VEGFR 类抑制剂能够抑制肿瘤生成，同时还能抑制血管形成和过多的生长信号，以达到肿瘤消减，如索拉非尼抑制VEGFR2-3、PDGFR、c-Kit、BRAF，卡博替尼抑制 MET、VEGFR1/2/3、RET、KIT、FLT3 、AXL 、NTRK 和 ROS1，乐伐替尼抑制 FLT1 、VEGFR2、VEGFR3、 FGFR 、PDGFRα、KIT 和 RET。上述药物在国内也已获批上市。

第二种类型是针对特定的靶点人为设计的多靶点药物。近年来有很多双靶点或多靶点抗体药物获批上市，如 CD3/CD19 双抗和 PD-1/CTLA 双抗治疗肿瘤。双靶点 GLP-1/GIP 激动剂多肽药物替西泊肽治疗糖尿病和肥胖症获得成功。

人为设计的化学药双靶点或多靶点药物成功例子很少，原因是具有两个药能基团的同一分子需同时与两个结构完全不同的靶点蛋白进行分子对接并具有活性的难度非常大。治疗成人精神分裂症新药卡利拉嗪是多巴胺 D3/D2 和 5-羟色胺（5-HT）1A 受体部分激动剂，是多靶点小分子化学药的一个成功例子。截至目前，尚未有人为设计的同时抑制两个具有协同作用靶点的小分子靶向抗肿瘤药获批上市。

血液系统恶性肿瘤（Hematological Malignancies），又称“血液肿瘤”，包括

各种类型的白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等，是一种以骨髓及髓外造血器官正常细 胞恶变成大量肿瘤细胞为特征，可侵袭及转移至全身，进而导致患者死亡，严 重威胁人类健康的恶性血液病。

淋巴瘤（Lymphoma）起源于淋巴结和淋巴组织，其发生大多与免疫应答过 程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关，是免疫系统的恶性肿瘤。 按组织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL） 和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin Lymphoma，NHL）两大类。非霍奇金淋巴瘤是 B 细胞或 T 细胞发生的一组常见的、高度异质性的淋巴系统恶性肿瘤，属于淋巴瘤分型中的主要类别，占比达 90%，其中 B 细胞 NHL 占比 70%以上。

根据疾病特点可大致分为惰性和侵袭性。惰性淋巴瘤特点是生存期长，对很多治 疗反应迅速，标准治疗难以治愈等。侵袭性淋巴瘤特点是不经治疗进展迅速， 标准化疗治愈率高等。非霍奇金淋巴瘤有多种亚型，分型鉴别的依据包括它们 的表型、表面蛋白与基因特性等等，不同年龄阶段的临床表现、生物学特点和 生存结局均存在较大差异。

资料来源：弗若斯特沙利文分析