核药应用于临床诊断和治疗，具有多重优势
平安证券研究所    2024-07-18

放射性核素的核衰变释放特性各异的α、β和γ粒子

放射性核素发生核衰变时自发释放电离辐射。核素（Nuclide）是指具有特定数量质子和中子的原子。其中原子核稳定、不会发生放射性衰变的核素则称为稳定核素；而放射性核素(Radionuclide)的原子核不稳定，在衰变成其他核素时会自发性地放出电离辐射，原子核越不稳定半衰期越短、放射性越强。常用于临床诊疗的核素包括钼-99、锝-99m、碘-125/131、碳-14、镥-177、氟-18、钇-90和锶-89等。

α、β和γ粒子具有不同特性，应用于不同临床场景。核衰变时，原子会释放α粒子、β粒子、γ粒子等，其中α粒子具有传能线密度（LinearEnergy Transfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高、穿透力弱和射程短的特点；β粒子的LET、电离辐射效应和细胞杀伤效率相较α粒子稍弱，但穿透力更强；而γ粒子的LET、电离辐射效应和细胞杀伤效率在三者中最弱，穿透力最强。由于具有较大的电离辐射效应，释放α粒子、β粒子的核素通常用于临床治疗；而释放γ粒子的核素由于高穿透力常用于临床诊断。

核药用于影像诊断和临床治疗，RDC是当前热门研发方向

核药是含有放射性核素的特殊制剂，广泛用于影像诊断和临床治疗。放射性药物，也称核药，是含有放射性核素的一类特殊制剂。根据临床用途可分为诊断类核药和治疗类核药。当用于治疗时，核药通过选择性聚集在病变组织并产生局部电离辐射生物效应，抑制或破坏病变组织。当用于诊断时，通常将人体代谢所需或组织会主动摄取的物质标记上放射性核素，通过成像设备观察核素在体内不同部位的分布情况，来示踪活体内正常和病变组织的血流、功能、代谢等生理状态。

核药结构多样，具有靶向性的RDC是当前热门的核药研发方向。根据图4，核药根据结构可以分为：(a)裸核素；(b)有机小分子；(c/d)放射性配体疗法RDC/RLT；(e/f)由纳米或微球载体携带的核药，其中RDC由于靶向性更佳成为当前热门研发方向。RDC为偶联药物，一般包含四部分：1）靶向配体：识别和结合肿瘤靶点，可以为抗体或多肽等；2）连接子：连接靶向配体和螯合剂；3）螯合剂：在到达肿瘤细胞前稳定放射性核素；4）放射性核素：通过放出电离辐射，使病变组织凋亡。

诊断类核药可实现功能代谢成像，在敏感性上具有显著优势

核医学成像目前是唯一能实现代谢过程功能成像的成像技术。影像诊断是临床上诊断疾病的重要手段，主要的种类有X射线成像、计算机断层成像（CT）、核共振成像（MRI）、超声成像（US）和核医学成像（ECT，包括PET-CT/SPECT）。ECT不仅能像其他影像学成像一样显示人体解剖结构，也能提供生化功能信息，包括脏器或组织的血流和代谢活性等。ECT的敏感性强，能发现微小病灶进行早期诊疗，还具有成像范围广等优势。其中，F-18和I-124常用于PET诊断；Tc-99m衰变产生γ射线具有强穿透性，为最常用的SPECT的放射性核素。

治疗类核药通过多机制实现精准治疗

治疗类核药通过辐射的直接和间接作用实现抗肿瘤效果。相较于α粒子，β粒子的辐射范围更大，能产生交叉火力效应（cross-fire effect），可作用于不表达放射性药物靶点的肿瘤细胞，因此适合治疗较大体积的肿瘤。β粒子的LET辐射较低，在辐照期间肿瘤细胞能修复损伤。因此，主要靠辐射破坏水分子的共价键而产生ROS，ROS使DNA单链断裂。该过程依赖氧气的参与，且低氧血症会诱发细胞防御机制，所以β粒子治疗缺血性肿瘤的疗效可能较差。

对于释放α粒子的核药，α粒子的高LET辐射能够直接击中DNA分子并造成不可修复的双链断裂，从而使肿瘤细胞死亡。另外，α粒子能激发更强的抗原T细胞免疫反应，并诱发更多的电离事件和活性氧（ ROS，reactive oxygen species ）进一步攻击靶细胞DNA和其他结构，造成间接损伤。由于该过程不依赖于氧气的存在，所以α粒子在缺氧的肿瘤微环境中具有一定疗效优势。

核药具有诊疗一体化、不易耐药及靶向化治疗的优势

RDC是临床实操中唯一能够实现诊疗一体化的药物。相同的靶向配体和连接子的RDC分子既可以与释放γ射线的诊断核素结合，也可以与释放α和β射线的治疗核素相结合。基于这种特性，RDC可以在临床上实现诊疗一体化服务（Theranostics）。例如，RDC分子可以与同一癌症病灶结合，与诊断核素结合时可以在影像中清晰展示病灶的形态和大小，与治疗核素结合时可以物理破坏癌细胞结构达到缩小病灶的效果。

在疗程中，RDC分子可以分阶段展现癌症治疗效果，实现癌症的诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程。诊断和治疗通常由两种核素分别实现。由于能同时实现成像和治疗的核素较少，诊疗一体化实际上由两个不同的核素实现。例如诺华于2022年3月获批上市的靶向PSMA的放射性配体疗法Pluvicto，68Ga-PSMA-11用于诊断，而177Lu-vipivotide tetraxetan用于治疗。

核药具有诊疗一体化、不易耐药及靶向化治疗的优势

核药可通过多途径富集，治疗具有靶向性。核药可以通过组织的代谢特征天然地富集到特定组织。例如，锶与钙是同族元素，化学性质类似，进入体内后可以像钙一样参与骨矿物质的代谢。由于恶性肿瘤转移灶附近的成骨细胞代谢较正常细胞更为活跃，锶-89在骨转移病灶中的数量可以达到正常骨细胞的2~25倍，从而对病灶进行精准打击。此外，核药也可通过靶向核药、贴剂、物理方式实现聚集。

核药相较于常规药物更不易造成耐药。由于核药通过辐射对细胞DNA或者其他分子结构导致细胞死亡，过程并不涉及靶点和通路，所以相较传常规小分子和大分子药物不易产生耐药。但是β粒子造成的DNA单链断裂被细胞修复后，可能会加强细胞的修复机制，从而提高对辐射的耐受。

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